袁世凯称帝意图暴露后，舆论一片哗然。1915年12月25日，秘密潜回云南的蔡锷联名通电各省，宣布云南独立并组织护国军讨袁。随即，蔡锷、李烈钧和唐继尧分任护国军第一、二、三军总司令，从四川、贵州、广西三路出兵，掀开护国战争序幕。
1916年1月16日，蔡锷带领的第一军3130人从昆明正式出发，分三路进攻四川南部的叙府、泸州和綦江。第一军是蔡锷的旧部，不仅兵力少，军饷不足两月，弹药配给仅够一个月。当时，蔡锷身患重病，不得不抱病作战。出发之前，蔡锷的致辞悲壮无比：“此次举义，所争者非胜利，乃中华民国四万万众之人格也。”
他要反抗的对象，是拥有数十万北洋军队的袁世凯。强弱之势，人人皆知。之前的二次革命，国民党几乎拥有南方半壁江山，三个月不到就全面失败。可以说，一开始蔡锷领导的护国战争就处于螳螂挡车的绝对劣势。
然而，世间之事并非简单的实力对比。因为袁世凯称帝不得人心，护国运动师出有名，最初，护国军所向披靡。一路上，川军仅象征性抵抗就弃城而去。袁世凯久经战阵，并不慌张。他派出三路大军，以泰山压顶之势奔袭过来
第一、二路军由曹锟统率。吴佩孚和冯玉祥入川进攻蔡锷，马继增入湘进攻云南的护国军大本营。第三路由龙觐光带领，从广东借道广西，夹击云南。
2月下旬，北洋军陆续抵达四川前线，兵力达到4万5千人，是护国军的十倍有余。朱德带领护国军先锋与北洋军遭遇，在棉花坡挫败北洋军。但由于兵力悬殊，护国军后方支援不到位，孤军深入，兵困马乏，被迫转入防守。取得优势的曹锟却不主动进攻，反而按兵不动。3月底，蔡锷与四川都督陈宧达成局部停战协议。四川、云南局势相继进入相持阶段。
人们看到北洋军并非不可战胜，从初期的慑服转为反抗。人心变化，引起局面发生重大改变。贵州、广西、广东、浙江纷纷宣布独立。
面对独立浪潮，北洋军请缨参战者不乏其人，但都各怀鬼胎。这些军阀要饷要枪，借机扩充兵源。袁世凯先找张勋。张勋以“徐州防务吃紧”，一口回绝。袁世凯又电召驻扎奉天的27师张作霖，许诺封侯。张作霖先请袁世凯补充军饷和枪械后，即刻指使奉天商会等团体“打电报挽留该军维持东省秩序”。
满朝北洋文武，竟然找不到一名大将为袁世凯所用。他想请段祺瑞出山，但是段祺瑞竟以“宿疾未愈”婉拒，与当年袁世凯欺负清政府一模一样。他转而调冯国璋进京任参谋总长兼征滇军总司令。冯国璋“称病不出”，还联络四省督军密电各省，请护国军立即取消独立，请袁世凯取消帝制，史称“五将军密电事件”。此事件，标志北洋军发生严重分裂。
袁世凯再打黎元洪的主意，以“副元帅”的名义统率征滇军务。黎元洪说自己已经辞去副总统，切不可再做“副元帅”。最后，袁世凯只得亲力亲为，在新华宫挂起“征滇临时军务处”，亲自出面主持应对云南护国军。到这时，袁世凯手下的数十万大军也成为乌合之众。
面对众叛亲离的局面，1916年3月22日，袁世凯不得不宣布撤销帝制。等到陕西、四川、湖南等省宣布独立，袁世凯忧愤交加，于6月6日病逝。
所谓“德不孤，必有邻”。一代军魂蔡锷以三千劲旅再造共和，取得护国战争的成功，阻止了封建复辟死灰复燃，演绎出了“三千越甲可吞吴”的人间奇迹，英明永载史册。