“以亚洲患者优先，合理开发药物，是第16届日本DIA的大会主题。现在，日本可以使用亚洲其他国家的临床研究数据，亚洲其他国家亦可以应用日本对其临床研究数据的评价结果。”
撰文 摄影 | 毛冬蕾
刚刚加入春天医药一年的文英淑负责公司的日本业务，在参加第16届日本DIA年会的前两天，她从大阪来东京，听了一个儿童合理用药论坛。巧的是，与DIA年会主题“以全球患者为中心，开发合理药物”类似，这个论坛讨论了许多儿童药物安全的话题。
今年3月，日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA）出台了一项与日本国民息息相关的新政策（该政策2012年起试行）——允许患者及家属直接向PMDA上报药品不良反应。患者的建议对加强上市后监管显得非常重要。
英淑全家移居日本4年，有一个孩子。她感到日本这个国土面积为中国1/25之一、人口密度是中国两倍的国家，特别注重用药安全和健康教育。
以全球患者为中心，开发合理药物
11月9日，我第三次搭乘临海海鸥线来到东京湾国际会展馆参加DIA年会,见到了可爱的英淑。特别激动的是，国家药监局（NMPA）在中国DIA办公室和中国食品药品国际交流中心的组织下，首次派出三位年轻的审评员作为讲者出席会议。（延伸阅读：《遇见日本DIA》，《令和时代到来，亚洲药物开发未来可期》）
东京国际会展馆
正值我国新的《药品管理法》颁布、NMPA和药品审评中心（CDE）深化改革之际，我们或可借鉴邻国日本药监部门的宝贵经验，以促进中国的药政管理和新药审评更好发展。
据日本DIA总经理植村昭夫博士介绍，PMDA新的理事长（理事长相当于我国NMPA局长一职，编者注）藤原康弘博士上任后，提出了“4个优先”（4 First ）——病人优先（Patient First）、安全优先（Safety First）、可及性优先（Access First）及亚洲优先（Asia First）。
“我们秉承藤原康弘博士的理念，把大会主题定为为全球患者开发更具针对性与合理性的药物，以期调整制药工业界的研发思路，一切以患者临床需求为出发。”植村昭夫告诉《研发客》。
第16届日本DIA年会海报
由此，本次大会议题上与患者相关的话题成为主导。一位名叫大住力的讲者在他44岁时从公司辞职，开始接待患有重症疾病的孩子及其家人到迪士尼乐园玩，并创建了“重症患儿及家庭之希望组织”，促进重症疾病的孩子及其家人之间的持久交流，创建一个可以将“家庭”、“生活”和“幸福”融为一体的组织，至今已有10年。
重症患儿及家庭之希望组织的故事
期间他目睹了许多母亲和患儿与疾病斗争的挣扎与坚持，并思考了一个问题，什么是重症患儿？什么是健康？身为人母，为什么这些妈妈要经历苦难？
大住力跟踪了270个日本患儿家庭，并创建重症患儿及家庭之希望组织
最初，他的接待仅限于迪士尼，现在，全日本已有12个度假村可招待患有重症疾病的儿童。“迪士尼用一个个童话故事告诉我们什么是幸福，但没有告诉你怎样才能获得幸福。我跟踪了270个日本患者家庭，聆听他们的故事，我的幸福就藏在这些瞬间里。”大住力说。
PMDA前任理事长、日本卓越医学组织(Medical Excellence JAPAN,MEJ)理事长近藤达也博士，则从自己担任30多年神经科大夫和15年PMDA理事长的经历谈到了患者感受对于研究者的重要性。MEJ于六年前创立。
PMDA前任理事长、日本卓越医学组织(MEJ)理事长近藤达也博士
他介绍了曾实施的一例脑胶质瘤患者在术前放疗和广泛切除恶性脑肿瘤的案例。为了减少肿瘤大小，令手术切除更易，减少扩散和转移，他在术前对该病人做了放疗。结果肿瘤面积减少了50%，其他目标也均达到预期结果。
“从患者出发，减轻他们的痛苦，多学科医疗护理是多么重要。”近藤达也说。
谈及药物研发，他提出患者参与临床研究和审评所面临的挑战，例如资金和人力受限，各利益方如何共同促进患者参与？他认为，政府要提供培训，帮助患者了解临床试验设计方案，但更多是让研究者聆听病人的声音。
“科学监管的目的是让符合伦理的科学技术惠及患者和社会。”近藤达也说。
欧洲药品管理局（EMA）国际事务部门负责人Agnes Saint-Raymond说，有时，病人十分害羞，不愿意坦露他们的想法，又或者会情绪化，一些国家和地区的病人不能流利用英语沟通，这些都会给临床研究带来很大挑战。监管部门需要与患者组织合作。同样，患者参与新药审评的指南也需各国监管机构共同制定。
EMA国际事务部Agnes Saint-Raymond（右）与PMDA理事长藤原康弘（中）讨论患者培训
PMDA理事长、肿瘤科大夫藤原康弘说：“我们现在虽然是站在监管者的立场，但很有可能有一天也成为一名患者。如果有一天我自己成了一名患者，那一定要积极考虑参加临床试验。创新药的研发，是企业、政府、学术界以及公众共同的事业。”
中国监管改革以患者为本
由沈阳药科大学亦弘商学院教授苏岭博士主持的中国药监改革讨论吸引了与会者参与，讲者全程用英文作报告，与听众积极互动。
沈阳药科大学亦弘商学院教授苏岭博士
苏岭说：“中国新的《药品管理法》从强调单个企业，单个药品监管到全生命周期的过程管理，跟欧美日的监管十分接近。新药法对于完善中国药品审评审批制度，鼓励药品创新，加强事中事后监管有很大的促进作用。”
药品审评中心生物制品临床部高建超做了《加快先进治疗产品在中国的批准》的报告。高博士首先介绍了中国政府近年来为加快临床急需药物的研发和注册而实行的一系列政策改革，2017年10月，中国国务院印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，要求要加快临床急需药品医疗器械审评审批，对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市。
药品审评中心生物制品临床部高建超博士
2017年12月，原国家食品药品监督管理总局发布并实施《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，其中明确指出，防治艾滋病、肺结核、病毒性肝炎、罕见病、恶性肿瘤、儿童疾病、老年人特有和多发的疾病且具有明显临床优势的药品注册申请均可列入优先审评审批范围。
在细胞和基因治疗等先进治疗产品的监管制度方面，从2002年开始，《药品注册管理办法》的历次修订中均将基因治疗、体细胞治疗及其制品纳入监管范围。2009年，原卫生部发布了《医疗技术临床应用管理办法》，将自体干细胞和免疫细胞列入第三类医疗技术，允许通过能力审核的医疗机构开展第三类医疗技术的临床应用。
2015年8月，原卫计委和原食药总局共同组织制定了《干细胞临床研究管理办法（试行）》，规定医疗机构开展干细胞临床研究前需向卫计委及食药总局备案，并可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。2017年底，原国家食药总局发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，再次明确了包括干细胞、体细胞在内的细胞治疗产品可以按照药品途径进行转化应用，鼓励企业按照药品研发的相关要求开展细胞和基因治疗技术的研发，并向药审中心提交相关注册申请。
高建超博士
此后，药审中心批准了多个细胞治疗产品的临床试验，细胞类型包括间充质干细胞、扩增活化淋巴细胞、CAR-T、TCR-T、多抗原自体免疫细胞等。其中值得关注的是，异体脂肪来源间充质祖细胞作为首批在卫健委完成备案的干细胞临床研究项目，在药品注册申报过程中利用和参考了前期临床研究的数据，并获准直接开展Ⅱ期临床试验，为加强干细胞临床研究备案管理与干细胞产品注册申报的衔接进行了有效探索。
中国NMPA讲者与植村昭夫博士（左一）、苏岭博士（左二）、DIA中国陈润珊（左三）、DIA全球首席执行官Barbara Lopez KUNZ 女士（右三）和DIA全球侯任主席谭凌实博士（右二）合影。
在细胞和基因治疗产品的审评过程中，高建超说：“在早期临床研究阶段，CDE的关注重点是产品在体内的增殖和存活特性、体内效力、不良反应等安全性相关研究，在初步掌握产品的安全性特征后，再通过科学合理的试验设计在后期临床试验中观察在患者中的有效性。”
中国自2017年以来细胞治疗产品应用
其中CAR-T产品占最大部分，细胞治疗产品临床研究数量逐渐增多
截至2017年12月中国指定优先审查产品
4个细胞和基因治疗产品进入IND（图片来自于高建超博士的演讲幻灯片）
亚洲优先，开启数据互认
与中国DIA年会最重要的环节“NMPA Town Hall”一样，日本“PMDA Town Hall”也座无虚席。6名来自PMDA部门负责人有准备的现场回答了20多个个来自企业的问题。内容涉及真实世界研究、再生医疗产品、GCP等话题。
出席PMDA Town Hall的六位PMDA部门负责人
PMDA 2018年财年优先审评中，70%的品种NDA审评时限为9个月，包括针对企业的GMP审查时间，越来越多新药以“有条件批准”上市，企业对于该制度抱有浓厚兴趣。在中国，有条件批准也是热门话题。这种情况下，上市后的安全性及MID-NET （Medical Information Database Network医疗信息数据库网络）就显得尤为重要。
PMDA新药审评一部宇津忍解释说，很多人认为有条件批准制度在日本是一个崭新的制度，但实际上早有先例。在日本，并不是不做Ⅲ期临床试验就一定不会被批准。现在把其作为一种制度在法律上界定出来，明确并非不做Ⅲ期临床试验就不能上市。
日本对于有条件批准并未有向美国靠近的打算，日本和美国FDA互相独立执行，没有探讨过是否要采用相同制度，但会交换一些意见，例如美国和欧洲的制度其优点在哪里。
宇津忍说，在欧美，有条件批准制度出台时，他听到很多人都在说，这真是很棒的制度。
“我个人的感觉是，哎，真的是这样吗？日本监管机构在未同欧美采用相同制度的情况下，对于欧美通常要求的临床数据亦未要求全部提供。20年来，我们一直努力在数据不多的情况下做审评，应对的方式非常灵活柔软。反观FDA并不像日本这样灵活。FDA的制度非常好，但PMDA也要看监管机构是基于什么样的数据给出的批准。日本有过在极少量数据的情况下就批准，在FDA无法获批。”宇津忍说。
一位企业代表提出了关于上市以后相关问题。PMDA对包含基于数据库的调查在内，对于上市后的安全性有什么期待？对此，PMDA医疗情报活用部部长宇山佳明博士解释说，现在使用MID-NET的企业越来越多，项目被批准以后，审查小组成员及安全对策相关人员会考虑RMP（Risk Management Plan）中的事项是基于什么方法实施。其中，对于被认为可以用数据库执行的，或使用数据库会更有效的项目，PMDA会建议他们使用数据库。企业接受建议使用数据库的话，RMP中可查到的数据就逐渐积累起来。但数据库也不是万能的，这也是在探讨上市后安全性时必须要重视的。
此外，PMDA以提高国民对药品使用的相关知识及理解，促进国民、医疗工作者、企业、行政单位间的交流为目的，召开面向国民的研讨会。去年10月，PMDA召开了药物的合理使用协议会，医生通过简单的小测试、列举容易出错及需要多加注意的实例做了讲解。明年3月还将举办研讨会，现在正在加紧筹备。
接着回到藤原弘康提出的“4F”，其中第四条“亚洲优先”的宗旨是，日本对亚洲各国药事法规的协调做出积极的贡献，在提高不仅日本，而是整个亚洲地区的保健卫生的同时，提高对日本监管制度的信赖。
针对第四条“亚洲优先”，宇津忍说，虽然是由藤原弘康博士首次提出，但在国际战略上中日本一直非常重视亚洲，希望进一步加强同亚洲的关联。在国际多中心临床试验中，更多与亚洲国家合作，“我们身处亚洲，地理位置最近，从人种上来说也彼此接近。现在，日本可以使用亚洲其他国家的临床研究数据，亚洲其他国家亦可以应用日本对其临床研究数据的评价结果。”宇津忍说。
结语
在参展商方面，我与深度智耀、春天医药等国内企业略作交流，他们作为先头部队探索日本发展之路。春天医药的创始人宋青春女士说，随着国内带量采购的开展，越来越多中国公司在日本选择有临床特色的品种带到中国，为亚洲患者开发合适的药物，他们曾协助一家日本药企在中国上市肿瘤辅助治疗药物的案例增进了来日本发展的信心。
笔者与春天医药宋青春女士（右二）、文英淑女士（右一）、李寅博士（左一）合影。
时光飞逝，三天的大会围绕临床前沿，区块链、大数据在临床开发的应用、老年人合理用药等话题开展了的交流。最后，年会在PMDA Town Hall中降下帷幕。在众多论坛中，最受欢迎的是年轻人职业发展的讨论。
最受欢迎前五位主题论坛揭晓
正如DIA全球侯任主席、缔脉医药总经理谭凌实博士所说，DIA董事会十分重视亚洲发展，今年以患者为主题，突出这一群体，并将各方紧密联系在一起，驱动亚洲制药研发。
而我在几天的交流学习中，对PMDA那种以科学监管为本，让更有效安全的药品惠及患者的服务意识留下很深刻的印象。尤其看到新老PMDA理事长在同一场合讲述自己与患者相处的经历时，场面动人，深感以患者为中心的专业精神带领监管团队的重要性。
笔者与PMDA官员宇山佳明博士（左一）、佐藤大作博士（左二）、佐藤淳子博士（左三）及植村昭夫博士（右一）合影。
在下一篇，将有来自PMDA官员宇山佳明、佐藤大作及佐藤淳子讲述PMDA的历史、现况与未来的专访，敬请留意。
本文特别感谢植村昭夫博士在采访上提供的帮助，感谢文英淑、王琳琳的翻译。感谢近藤达也博士、藤原康弘博士、苏岭博士、高建超博士、佐藤大作博士、宇津忍博士、宇山佳明博士、宋青春女士和谭凌实博士对文章的确认和修改。
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总第909期
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